阿奇霉素不能與含鋁或鎂的抗酸藥、麥角類衍生物、華法林等藥物同時服用。這些藥物組合可能降低藥效或增加不良反應風險。
含鋁或鎂的抗酸藥如氫氧化鋁、三硅酸鎂會與阿奇霉素結合形成不溶性復合物，使抗生素吸收率下降50%以上。建議在服用抗酸藥前2小時或服藥后4小時再使用阿奇霉素。
麥角類衍生物包括雙氫麥角胺、麥角新堿等治療偏頭痛的藥物。阿奇霉素會抑制肝臟代謝酶CYP3A4，導致麥角類藥物血藥濃度升高，可能引發肢體缺血壞死等嚴重血管收縮反應。
華法林等抗凝藥物與阿奇霉素聯用時，抗生素會增強抗凝效果。阿奇霉素通過改變腸道菌群減少維生素K合成，同時競爭性抑制華法林代謝，可能使凝血酶原時間延長至危險水平，需密切監測INR值。
地高辛與阿奇霉素合用需謹慎。大環內酯類抗生素可能改變腸道菌群，增加地高辛生物利用度，引發惡心嘔吐、心律失常等洋地黃中毒癥狀。建議聯用時監測血藥濃度。
環孢素與他克莫司等免疫抑制劑與阿奇霉素聯用，會因CYP3A4酶抑制導致血藥濃度升高。可能出現腎功能損害、震顫等不良反應，需調整免疫抑制劑劑量并加強監測。
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