二陳丸不宜與含烏頭類生物堿的中藥、強效鎮咳藥、中樞神經抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及部分抗菌藥物合用。二陳丸作為化痰止咳類中成藥，其藥物相互作用主要涉及成分沖突、藥效疊加或代謝干擾。
附子、川烏等含烏頭類生物堿的中藥與二陳丸合用可能加重心臟毒性。二陳丸中的半夏本身具有刺激性，與烏頭堿協同作用易引發心律失常。常見含烏頭堿藥物包括附子理中丸、風濕骨痛膠囊等，合用時應間隔4小時以上。
右美沙芬、可待因等中樞性鎮咳藥會抑制咳嗽反射，與二陳丸的祛痰作用產生拮抗。二陳丸通過稀釋痰液促進排出，而鎮咳藥阻滯排痰過程，可能導致呼吸道分泌物滯留。慢性支氣管炎患者需特別注意避免合用。
苯二氮卓類安眠藥、巴比妥類藥物與二陳丸聯用可能增強中樞抑制。半夏中的生物堿成分對神經系統有輕度抑制作用，與鎮靜催眠藥合用易出現嗜睡、呼吸抑制等不良反應。老年患者應嚴格控制用藥間隔時間。
異煙肼、呋喃唑酮等單胺氧化酶抑制劑會影響半夏的代謝過程。這類藥物通過抑制肝臟酶系統，可能延長二陳丸中生物堿的作用時間，增加惡心、嘔吐等消化道反應風險。結核病患者需調整用藥方案。
喹諾酮類抗生素與二陳丸合用可能降低抗菌效果。二陳丸中的陳皮含有黃酮類物質，可與金屬離子螯合，影響環丙沙星等藥物的吸收。建議抗菌藥物服用2小時后再使用二陳丸。
服用二陳丸期間需避免飲酒及辛辣食物，防止加重胃腸道刺激。慢性病患者聯合用藥前應咨詢醫師，定期監測肝腎功能。出現心悸、呼吸困難等不良反應時立即停藥就醫。中藥配伍需考慮君臣佐使原則，自行混合用藥可能破壞方劑整體性，建議在中醫師指導下規范使用。
