小兒健脾丸不宜與抗生素類藥物、解熱鎮痛藥、含金屬離子藥物、強效瀉藥及部分中藥合用，可能降低藥效或增加不良反應風險。
1、抗生素類：
四環素類抗生素如多西環素、米諾環素會與健脾丸中鈣、鎂等金屬成分結合形成不溶性絡合物，影響藥物吸收。喹諾酮類抗生素如左氧氟沙星與健脾丸同服可能降低抗菌活性，建議間隔2小時服用。
2、解熱鎮痛藥：
對乙酰氨基酚、布洛芬等藥物與健脾丸中消化酶成分相互作用可能刺激胃腸黏膜。健脾丸調節脾胃功能期間合用非甾體抗炎藥，可能加重腹脹或腹瀉癥狀。
3、金屬離子藥：
硫酸亞鐵、葡萄糖酸鋅等補鐵補鋅制劑與健脾丸中鞣質成分產生沉淀，阻礙微量元素吸收。鋁碳酸鎂等抗酸劑會中和健脾丸中的酸性成分，降低消化促進作用。
4、強效瀉藥：
比沙可啶、酚酞等刺激性瀉藥與健脾丸同用可能導致腸道功能紊亂。健脾丸本身含白術、茯苓等健脾滲濕成分，合用瀉藥易造成電解質失衡。
5、部分中藥：
含大黃、番瀉葉的瀉下類中藥會抵消健脾丸的補益作用。清熱解毒類中藥如黃連、黃芩與健脾丸溫補藥性相悖，可能引起腹痛等不適。
服用小兒健脾丸期間需避免食用生冷油膩食物，適宜配合小米粥、山藥等易消化食材。出現藥物相互作用癥狀時應暫停用藥，適當進行腹部按摩促進消化功能恢復，必要時在醫師指導下調整用藥方案。
